计算机虚拟筛选技术作为一个计算机辅助药物设计和高通量筛选的重要方法[1],是在生物结构的基础上发现新的配体的过程，该过程极大的缩小了人工方法进行配体活性筛选的研究范围[2]。近些年来，作为一种与高通量筛选互补的便捷工具,顺利的加入到了新型药物研究与发现的工作流程中[3]。通过富集活性化合物,提高药物筛选的可行性,因此，成为新型药物发现的重要方法。先进行小分子与生物蛋白活性筛选的结合,可以有效地促进新药的发现[4]。最终形成了药物研究的新模式。虚拟筛选技术是基于计算机的方法在生物结构的基础上发现新的配体的过程，是创新药物研究的新技术和新方法[5]。理论上讲，虚拟筛选是一种通过计算机进行数据库筛选的过程。最终形成了药研物究的新模式。在未来，虚拟筛选技术将成为一个用于探索相关生物化学空间的重要的手段。计算机虚拟筛选具有高效、快速、低成本等很多优点。本文就基于分子对接的计算机虚拟筛选技术在新药发现中的应用现状、未来前景发展及发展局限性问题作一简单介绍。

1 新药研究中计算机虚拟筛选的常用数据库

药物筛选是否成功的一个关键性因素在于从化合物数据库中筛选出的化合物的质量和数量。虚拟筛选是计算机辅助药物设计方法的延伸和推广,在新药发现的过程中，如果先进行虚拟筛选即从大量分子数据库中筛选出少量的目标化合物，再针对性进行药物理论检测。与传统的新药发现过程相比，先进行虚拟筛选可大幅度的提升科学研究的步伐，减少科研过程中搜索小分子化合物的范围，进而减少研究时间。目前，随着计算机辅助设计和化合物推广的需要，出现了许多专门用于筛选化合物的数据库[6]。近些年来，不同种类的小分子化合物数据库被用于虚拟筛选新型药物的结构，从中取得了生物活性极高级别的且结构新颖的活性先导化合物[3]。表1为常用数据库。

表1 常用的计算机虚拟筛选数据库Tab.1 Common computer virtual filtering databases数据库名称 化合物数目 权限 备注ZINC 约 开放 数据量非常全，包含多种格式。提供一个基于Web的应用程序来支持快速的复杂查询及下载功能。ACD（Avaiable Chemicals Directory）数据库约 收费 提供分子3D结构形式，化合物的化学正确性很高。ChemBank数据库 开放 小分子化合物和数据研究，注明了其分子所具有的功能。用于指导新化合物的化学合成，2D数据库，不适合结构化的化合物筛选。CHEMnet BASE（DictionaryofNatural Products，DNP） 收费 天然产物数据库中较全面的数据库。Super Natural II 325 508 开放 包括相应理化性质、二维结构、预测的毒性类别和提供潜在供应商信息等。AfroDb 1000 开放 药用植物天然产物数据库，包括分子的三维结构，可用于虚拟筛选。CHEMnet BASE（DictionaryofMarine Natural Products）55 000 开放 针对来自海洋生物的化合物。TimTec NPL 800 开放 来自植物，动物、细菌、真菌的化合物。TCMDatabase 37 170 开放 目前世界上最大、收录最全的中药小分子数据库。

2 研究流程与步骤

一般来说，蛋白质晶体结构在对接之前加入氢原子，优化氢键，消除原子间冲突，并执行不属于X射线的晶体结构细化过程的其他操作。另外，配体必须准备好创建三维几何，并产生可访问的互相关联虚拟筛选前的电离状态。对于已经提出一个新型的治疗多种疾病的治疗方法并通过分析、预测及检验验证其可靠性的实验，其整个虚拟筛选的流程大致如下：首先选择合适的数据库，随后对大量分子进行虚拟筛选，以找到最有希望的分子配体[7]，然后对小分子配体进行分子对接，通过分析小分子配体与生物蛋白受体对接得分大小及结合效率检测出最佳配体复合物的稳定性。再针对稳定性进行分子动力学模拟或体外实验的药物理论检测。从而提出筛选有效抑制受体蛋白的化合物来对抗疾病（见图1）。

图1 基于分子对接的虚拟筛选简要流程图Fig.1 A brief flowchart of virtual screening based on molecular docking

3 基于分子对接的计算机虚拟筛选技术

目前，基于分子对接的计算机虚拟筛选技术作为新型药物研究领域的一项重要辅助方法，在研究药物与机体标靶的作用机制和新型药品研发过程中发挥着极其显著的作用。通过分子对接软件来研究小分子配体与受体生物大分子相互作用强弱，预测配体复合物的结合和亲和力大小，进而寻找到最佳配体的结构[8]。大多数对接工具的对接性能的好坏取决于目标化合物，以及在上下文中预测在哪一个精确的位置，这对于寻找最合适的靶点是可能的。通过比较两者之间的差异对接和筛选的准确性，具体的筛选工具的选择还是取决于需要调查的配体及活性部位的物理和化学性质。以图2为例，右侧小分子与左侧蛋白之间通过7个相关氨基酸及3个氢键连接，形成配体化合物。从已知其化学结构的蛋白受体和配体出发，按照几何互补、能量互补等原则，计算出配体小分子与受体生物大分子相连接的方式的作用力及亲和力大小，并对结果进行打分[9]，通过打分结果找到小分子配体与生物靶标大分子结合的最优构象，预测2个分子之间最佳的结合模式[10]，最后将最佳配体进行实体药物筛选。检测生物活性，最终筛选出具有活性的先导化合物。

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