抗疟疾新药一磷酸咯茶咤的化学合成杭州第一制药厂中试室药中国医科院寄生虫病研究所在研究发现,唆琳环和叮陡环所形成的氯喳亚、阿的、一前言、近年来世界各地尤其是东南亚非洲,地区疟疾病流行较广严重地危害着人民健,近年来世界各地尤其是东南亚,地区疟疾病流行较广平在临床中均产生抗药性这一事实,认为该类母核拟以改造因而选用了国外新,。、、我国南方一带海南岛广西云南等报道的抗疟药苯骄蔡咙衍生物的杂环,康。。特别是凶险为母核据国外文献报道继氯喳后先后又,地广大农村疟疾流行亦较普遍、环唆通过临床观察、毗咯哇具有双边型疟疾和抗氯哇株恶性疟疾危害更大发病,病情重,率高每年反复发作患者常常丧,,报道了卡莫唆珊等抗疟药,,。失劳动力因此寻找新的与氯唆无交叉抗,的二乙氨基次甲基支链的环唆比仅具有单边。药性的抗疟新药对保障广大军民的健康具的卡莫哇的疗效为优但均不及氯唆而毗,,。。有重要意义咯喳的疗效与氯喳相似由此说明毗咯咬中、迄今在治疗恶性疟疾有效的药物仍以的四氢毗咯次甲基支链比卡莫喳环唆中二,。,氯哇为主但由于某些地区的恶性疟原虫,对氯哇已产生抗药性使氯喳的治疗效果下,乙氨基次甲基支链优越药代号孤该所亦曾合成了新在治疗鼠疟其疗效。优于毗咯喳及氯唆前者比毗咯唆多一个四,降国外虽筛选了不少化合物企图代替氯,。氢毗咯次甲基支链说明具有双边支链的疗,哇但未能实现目前在治疗抗性株恶性,,。效更为显著鉴于上述疗效与结构的分析,疟疾的除唆宁外主要是磺胺类与氯基哦吮,。由中国医学科学院寄生虫病研究所设计我,类药物同时结合某些抗菌素多数为老药,、、新用这些药物存在着奏效慢剂量大疗厂中试研制了磷酸咯茶陡抗疟新,。、、经药理动物临床反复试验观察药磷酸。,程长的缺点。咯蔡陡疗效优于氯哇而又无交叉抗药性,特别是对凶险型疟疾危重病人的抢救更为有氯奎除出现抗性外在常用剂量下付,,反应较多对某些患者尚可出现精神病症状,。一和阿斯综合症等甚至导致死亡为了寻找,一种低毒高效而又与氯喳无交叉抗药性的新。效该药于年完成了中试工艺和工业化生产条件考察等科研工作年月由杭,〔〕西太原燃化所山〔〕益住,化学工程〔〕水参考文献刀“盯欲邢扭,。〕州大学化学系物理化学专业兰自然科学版〔〕,一〔〕〔〕了兰州大学学报,,,一,饨一一〔〕〔〕〔〕,,沁一,沁、”一〔〕江大学化学士程组浙锦州石油六厂化学工,一程〔一〕、、州市科委卫生局化工局联合组织并通过?“。。了中试技术鉴定一入。。万一、、少一广。。一才山、、曰—川厂一了…—厂了、矶。。了一尹一厂一一、、尹。。。了孤一一习一一尸一门。孤磷酸咯蔡咤结构和。。尸子二平,一命户、厂了,、。药效测定。。红外吸收光谱红外光谱、、氨基甲氧基元素分析咯蔡咤磷酸盐元素分析尹、、才经基一。厘米一。,中试产品分析值。小试产品分析值元素名理论值。一。产。。口〕一‘』｝曰乃乙,八曰弓人…了“”磷酸中型试制产品经光谱和,一｝‘了‘了』幻只勺气为,尹…了。,。元素分析均确证为原设计之化学结构。。。。。和值均优于氯唆进一步证明。了“”磷酸盐的疗效和毒性完全能与氯唆。。相比拟并超过氯哇,、。。和。的测定三合成工艺路线小试产品中试产品本合成路线由医科院寄生虫研究所设。计我厂继续进行了工艺技术开发工作,过我厂中间试验的工业化工艺条件的考察确定工艺路线如下通,一川…士士士士士一反应方程式硝化二了、。了巡饰一水介氯化、念叫一一今—,一——洛。全甲氧化一还原,一一一今—乙醇一入、上、了,七。,、、尹尹、缩合一二氯苯甲酸,今——、。另、了才了、、环合。一丫二卜‘尹乏缩合一对氨基酚一,一今一、、一了地沪尹门,一了沐一一一一。一。一。一引习曼纳希缩合四氢毗咯甲醛一一一成盐尹了?才一了一—。一一一一入卜一土、厂了才总收率肠,配比一甲氧基一氯化物二配比实验部份一一一氨基硝基毗咙一氨基毗陡硝酸一硝基毗咤甲氧化甲醇钠甲醇硝基物硫酸物氨。将硫酸抽入干燥的反应锅内水二搅拌下加将甲醇抽入锅内搅拌下加入氯化物,,,。氨基毗吮室温搅拌一,搅匀温,再加入甲醇钠,冰水稀释过滤,加热回流冰水洗涤,冷至室干燥得,,,,入小时一冰介℃滴完硝酸氨水调节保温,,过,,。。淡棕色针状结晶平均收率肠,滤水洗得黄绿色硝基物平均收率,,一一甲氧基一氨基毗咤还原物配比甲氧物铁粉肠乙醇将上述原料依次加入锅内,搅拌加热,回流反应毕冷却用液调节过,,,滤滤液常压回收乙醇残液静置分层分,,,肠。一经基一一硝基毗陡经基物配比硝基物,工业液碱,水一,将上述原料依次加入反应锅内搅拌加,热升温沸腾分钟冷却结晶过,,,,一。取油状物减压蒸馏收集正沸馏份得微,,,滤并加入水中加,滤少量冰水洗涤,肠硫。黄色液体平均收率肠,酸调节过滤水洗干燥得深米色,,,,一一产一甲氧基一氯一梭基苯氨基毗咤缩合物一配比,还原物二氯苯甲酸无水碳酸钾氧化铜正戊醇将除还原物外的所有原料一次加入锅。。经基物平均收率肠一氯一一硝基毗陡氯化物配比经基物二将三氯氧磷抽入反应锅内搅拌下加,入经基物再滴加加热回流,,反应,毕冷却至室温冰介过滤水洗干燥,,,,,厅甲一｝‘工、。。加热常压蒸正戊醇带水,至馏,内搅拌,,得淡棕色氯化物平均收率肠,?。。。出液澄清加入还原料加热升温反应小滤滤并乙醇洗涤得土桔红色固体粗品,,。冷却结晶热水洗涤得淡紫,,,时过滤,,收率肠。。色砂状结晶一次正品收率肠以上母液用氢氧化钠液提取分去正戊醇,,,工业盐酸酸化析出结晶水层合并过,,热水洗涤得缩合物回收品滤液再用,,滤,盐酸酸化,,析出白色固体过滤得,,一。二氯苯甲酸缩合物平均总收率为精制将粗品置于锅内加入工业乙醇,和活性炭搅拌加热回流脱色静置,,,,,炭并乙醇洗涤过滤,滤液冷却,过滤,得,桔红色结晶性固体肠以上精制率,,含量。肠“磷酸咯蔡陡磷酸盐,,。肠配比咯蔡吮碱肠磷酸药用乙醇二一一一甲氧基二氯苯骄,一将咯蔡吮碱加入锅内加入计算量的,蔡咙环合物,‘配比缩合物氨水二,将三氯氧磷抽入干燥反应锅内搅拌下,加入缩合物加热升温回流反应小时冷,,,水搅拌下滴加磷酸过滤滤液中加,,,入计算量的药用乙醇析出结晶再加热溶,,乙醇充分洗涤,,,解后冷却结晶过滤得,。却后冰介用氨水调节冰水洗涤,,,用少量丙酮冲洗一次得淡青黄色片状结,。粗品咯蔡吮磷酸盐精制将粗品咯茶咤磷酸盐加入上述相却后冰介用氨水调节,,用少量丙酮冲洗一次。。同量的水加热溶解趁热加入乙醇析出,,,晶粗品平均收率务。黄色结晶以下操作与上述相同得黄色或,精制将粗品环合物加氯仿加热回,。淡黄色结晶性粉末含量肠精制率,,流溶解后加入部份丙酮搅匀后冷却,,,。。结晶过滤少量丙酮洗涤,得精品精制,,肠。肠一甲氧基氨基苯骄率基、四对本工艺的评价一本工艺由硝基毗陡为起始原料经硝,一一一一氯一蔡咤一一经苯氨酚缩合,、、、化水解成盐精制等十步反应制得咯,茶咤磷酸盐成品整个工艺过程操作简便,,收率稳定原料基本立足于国内各步反库,,物配比环合物对氨基苯酚硫酸水。。设备无特殊要求易于解决经局部工艺欢,将水抽入锅内搅拌下滴加硫酸然,,一后加入其余两原料加热升温反应四小时进后总收率由原来肠提高至畴,,,,。反应毕降温加入工业液碱调节趁降低原料单耗和成本较为显著基本上具备,,,一哎所需原料品种较热水充分洗涤后再用少量丙酮洒得土黄色固体收率与下步缩,,。工业生产条件本工艺由于路线较长热过滤,洗干燥,,。合合并计算多今后尚待进一步改进工艺路线提高收,,一一甲氧基一氢毗咯次甲基一经苯一甲氧基经苯一一一,氯基氨基苯骄一率做好原料代用,。一步降低成本综合利用工作以求港黔肠,,双四。一,一蔡陡配比咯蔡陡碱氨酚缩合物‘、,一参考文献、气、冲”、人协‘如‘砂,’一甲醛四氢毗咙,乙醇二,,。粼分彝忿〔〕已等‘川沐方今井故年华报娜旗魂。‘‘渡向助蚤甲一八硅合理、将乙醇氨酚缩合物加入锅内搅拌,滴加甲醛和四氢毗咯加毕搅拌分钟,,热升温回流反应四小时冷却结晶,,,,,加过〔〕中国医科院寄生虫研究所。〔〕,咧二乙醋及硫化物的不同处理方法对马拉硫磷产品质量及合成收率的影响温州农药厂。硫化物中而起到中和作用、一吕后者的反应原理是基于硫化物本身为酸性物质其酸性低于无机酸而大于碳酸,,为了提高马拉硫磷的产品质量达到马,。拉硫磷部标准的要求拟对中间体二乙酷及加入一定量的碱性物质后可使其定量成盐,。二以加入碳酸氢钠为例,硫化物一甲基二硫代磷酸酷作不同的处理以探讨其对马拉硫磷产品质量和,。合成收率的影响关系一。一一一、、二实验原理方法和步骤一一原理当在合成反应中投入二乙醋时含在粗,马拉硫磷生产中的副产物甲乙酷马拉硫二乙醋中的硫酸通过如下置换反应而使硫化磷和二甲醋马拉硫磷生成的主要原因是由物重新回复于在不水洗二乙醋中所含硫酸的催化下,硫化合成工序中的残余甲醇对二乙醋及已生一一一成的马拉硫磷产生醋交换作用以及对反应,。体系中的单乙醋的继续甲醋化作用鉴于醋一化反应为酸催化下的可逆平衡反应因此,,为了防止上述副产物的生成可通过以下两,。由此而同样起到了中和硫酸的作用种途径予以解决按照上述原理而设计了对二乙醋及硫化、。第一水洗法对粗二乙醋进行水洗处物的若干处理方法和步骤。理洗掉催化剂硫酸,、二方法和步骤第二中和法在粗二乙醋或硫化物中加入计算量的碱性物质使催化剂得以中,水洗法。、、、和本法又可分为在粗二乙醋中直接加入分清水洗饱和盐水洗加苯水洗加碱性物质先加入定量的碱性物质于硫化物苯碱水洗和加苯水洗蒸馏等不同的处理方再在合成反应时通过二乙醋加入于上述,。中法以一定量的粗二乙醋经上述不同处理之、叫,子,口阴七,口口,口、、州碑户尸侧户、户、户侧沪曰尸,目户阳,、,口尸气口、口曰口‘,,、‘油司甲、户曰叭声、口、户、户、户口口、口、‘曰困,,、民目户怕户、户恤户勺妙、尸叭口、口户口尸口口‘沪口、户、,‘户‘‘今户匕户甘护曰户、洲、闷、沪,口曰口‘户,户口,口叭口气户、口、户曰凡产沪尸,,,,勺,〔〕,巷〔〕〔〕’〕〔〕友等,,走石〔〕五一一〔〕国医科院寄研所疟疾的治疗和急救新药中〔〕“”的研究

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