2021年4月8日，成都先导药物开发股份有限公司（以下简称“成都先导”）开发的注射用HG381的临床试验申请获得国家药品监督管理局批准。注射用HG381为化药注册一类新药，临床拟用于治疗晚期实体瘤。根据公开信息显示，HG381是首个在中国自主研发获批开展临床研究的STING激动剂。
图1：成都先导HG381获得国家药品监督管理局临床试验批件
DEL助力新分子发现 累计3项新药获批临床
HG381是成都先导基于DNA编码化合物库（DEL）技术及小分子新药研发平台自主研发的新分子实体，是公司第3个获得临床试验许可的新药项目。
成都先导创立于2012年，并于2020年4月16日在上交所科创板上市，是西南首家登陆科创板企业。目前，HG381是首个在中国获批开展临床试验的STING激动剂，同时是全球公开报道的第四个进入临床的第二代STING激动剂。HG381获批临床及所取得的研发进展，再次证明成都先导的DNA编码化合物库（DEL）技术平台在小分子新药发现方面具有独特、显著的优势。
HG381前期的临床前药效试验显示，在结肠癌、肝癌、乳腺癌、肺癌等多种小鼠肿瘤模型中，1周1次给予HG381可显著抑制肿瘤生长并引起肿瘤消退。HG381同时能够诱导机体产生抗肿瘤免疫记忆，抑制肿瘤的重新生长。同时，HG381与PD-1抗体或靶向药物联用展现出更加优异的药效。小鼠和猴的毒理学研究证实HG381有较好的安全性和较宽的治疗窗。作为第二代STING激动剂，HG381有望克服PD-1抗体等免疫检查点抑制剂耐药的难题。
除刚刚通过临床试验审批的HG381之外，成都先导自研新药HG030片剂于2020年获得临床试验批件，该药物拟用于治疗NTRk/ROS1基因融合的实体瘤患者。HG146胶囊于2018年获得临床试验批件，为HDAC I/IIb选择性抑制剂，拟用于治疗多发性骨髓瘤和实体瘤。
近年来，免疫疗法成为肿瘤治疗领域的重大突破，这其中尤以PD-1/PD-L1为靶点的治疗为人们所熟知。2018年的诺贝尔医学和生理学奖即授予了“发现负性免疫调节治疗癌症的疗法”的美国科学家詹姆斯·艾利森和日本科学家本庶佑。据市场分析专业网站“MarketsandMarkets”预测，全球的肿瘤免疫疗法市场将从2020年的1630亿美元，以年增长11.0%的速度达到2026年2746亿美元，其中以北美、欧洲及亚洲市场的占比和增幅最为明显。
图2：免疫疗法药物（按地区划分）市场规模（单位：十亿美金）来源：MarketResearch.com
药物巨头布局肿瘤免疫市场 STING成为“明星靶点”
近年来，全球各大药物公司，如安进、阿斯利康、拜尔、百时美施贵宝、安斯泰来、礼来、默克和诺华等均布局一系列管线产品占有着肿瘤免疫市场。从2011年上市的CTLA-4抗体到2014年上市的PD-1抗体，不少靶向免疫检查点的单抗已经成为肿瘤治疗与市场的“重磅炸弹”。肿瘤免疫领域的靶点更是纷纷成为诸多药物公司追踪的“明星靶点“，STING靶点就是其中之一。至今为止，在STING靶点上面已出现一系列知名药物公司的身影，如默克，百时美施贵宝、葛兰素史克、武田制药、诺华等等。而在商务合作交易领域，STING靶点也是多次掀起巨浪，如2015年3月诺华制药和Aduro就STING激动剂的一项临床前项目签订的合作，首付款超过2亿美元，合同总额则高达7.5亿美元。2017年，BMS与IFM Therapeutics公司针对STING激动剂达成了一项总金额达23亿美元的交易。
图3：2019-2030E STING激动剂的全球市场规模 参考来源：CIC，CMBIS
图4：2019-2030E中国STING激动剂市场规模 参考来源：CIC，CMBIS
以PD-1/PD-L1抗体为代表的检查点阻断疗法能够有效提高T细胞免疫反应，发挥抗肿瘤活性。但免疫检查点阻断疗法目前存在一个难以解决的问题，其治疗的效果依赖于肿瘤局部的免疫环境。因此临床上患者对免疫检查点抑制剂的响应率一般在10%-35%之间。
而不同于多数大分子免疫检查点抑制剂，STING激动剂是一类具有开创意义的小分子固有免疫激动剂。一方面，其分子量很小，有可能通过系统给药实现较高肿瘤分布；另一方面，STING激动剂能够克服免疫检查点抑制剂的不足，通过促进瘤内肿瘤特异性CD8+T细胞的启动和招募，将“冷”肿瘤转化为“热”肿瘤，提高机体对肿瘤免疫治疗的响应。因此，STING激动剂被认为可能是继PD-1/PD-L1抗体之后，肿瘤免疫疗法领域新的“重磅炸弹“。
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