可以见到，近期全球已有多种乙肝病毒衣壳抑制剂或衣壳组装调节剂，进展到临床前动物实验或I期临床试验中。核衣壳抑制剂，它与以往基于核苷（酸）类似物靶标开发的众多药物有什么区别呢？一些新的核衣壳抑制剂，都有哪些代表性研究药物？

乙肝CpAM在研新药，从化学设计思路，理解2类化合物研发进展

从作用机理上，衣壳抑制剂和核苷（酸）类似物是不相同的。乙肝病毒的核心颗粒，积极参与到乙肝病毒复制周期中，而病毒基因组和感染的肝细胞核之间的转移以及成功逆转录，都需要上述过程才可以完成。所以，从前沿科学角度来看，衣壳抑制剂或组装调节剂是抗HBV的新发现靶标。全球一些新开发的衣壳组装调节剂或抑制剂，可以影响HBV复制周期的多个步骤，包括衣壳形成、逆转录和pgRNA衣壳化。

全球基于衣壳和配体相互作用的三维结构，目前已有2类类似物被科学家开发出来。第1类是I类核心蛋白变构调节剂（CpAM），以杂芳基二氢嘧啶（HAP）为代表的GLS4（甲磺酸莫非赛定）、RO和Bay41-4109。I类CpAM可以诱导核衣壳变形。第2类是II类CpAM，比如苯基丙烯酰胺（PP）或氨磺酰基苯甲酰胺（SBA），代表性研究药物有JNJ、AB-423（Arbutus公司）、AT-130、JNJ0440、JNJ-632、NVR-3778。

这些化合物，能够加速形态正常缺乏病毒基因组的HBV衣壳组装。NVR-3778是II类CpAM化合物代表研究药物，是由美国开发的首个SBA衍生物，经口服给药，目前它处于第1a期临床试验中（NCT0，NCT0），在HBV感染小鼠评估后，NVR-3778+PEG-IFN-α组合对人源化肝脏具有协同作用。在原代人肝细胞中的体外研究表明：

JNJ-632（SBA）与Bay41-4109（HAP），能够抑制cccDNA形成，并降低细胞内HBVRNA、e抗原（HBeAg）和表面抗原（HBsAg）水平。进一步的体外研究证明，当与核苷（酸）类似物（NAs）结合使用时，以上介绍的苯基丙烯酰胺衍生物，都表现出改善的抗病毒活性。JNJ-6379与乙肝病毒核心蛋白结合，并可破坏pgRNA的衣壳化，还能阻止cccDNA形成。

目前科学家发现，这种研究药物的半衰期似乎很长。而ABI-H0731标志着一类新的化合物研究课题开始，它属于二苯并噻吩并-2-羧酰胺衍生物，作为核心蛋白调节剂，在第1期临床试验中，已经证明可以导致HBVDNA和RNA水平显著降低。以上介绍的这2类衣壳抑制剂或组装调节剂（CpAM），都已经被科学家证明了抑制病毒颗粒释放。

所以，基于2类CpAM在抑制病毒颗粒释放后，可以减少了离开肝细胞的HBVDNA与RNA的量。它们也由于阻止了病毒衣壳的形成和影响病毒复制，从而阻止了初始cccDNA的形成（以上2类CpAM在研乙肝新药，都还未上市，正处在临床前开发或临床试验阶段，目的是评估它们的安全性和有效性）。

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