正在墨西哥进行HEP DART 2021大会上，研究人员带来了一项基于ARCUS平台开发的PBGENE-HBV基因编辑候选药物临床前完整试验数据。本届HEP DART 2021大会开始及结束时间为2021年12月5日至9日。

乙肝在研新药PBGENE-HBV，临床前数据，在HEPDART2021大会发布

一、研究背景

研究人员介绍，乙肝病毒是一个全球主要的健康问题，已有超过2.5亿人存在慢性HBV感染。急性HBV感染后，5%至10%的成年人和高达90%的幼儿，因为无法产生足以清除感染的免疫反应，随后发展成为慢性乙肝（CHB）病毒感染。目前的HBV疗法可以减缓疾病进展，但无法消除共价闭合环状DNA（cccDNA），因此需要环状接受终身治疗。

研究人员假设核酸酶介导的双链断裂可能导致cccDNA降解或产生突变无法复制的cccDNA，这两种结果都可能导致免疫抑制性HBV蛋白、乙肝表面抗原（HBsAg）的减少。在HEP DART 2021大会上，我们描述了一种使用工程ARCUS 核酸酶（称为 HBV-POL）靶向 cccDNA 中的 HBV 聚合酶基因的潜在治愈性治疗方法。

二、研究方法

使用测定的活性和特异性在体外进行核酸酶表征，如确定的分别通过目标编辑百分比和全基因组、无偏寡核苷酸捕获分析。使用 HBV 感染的原代人肝细胞 (PHH) 模型，我们能够通过 Southern 印迹评估 cccDNA 水平、NGS 编辑 cccDNA、qPCR 检测细胞外 HBV DNA 和免疫分析 (CLIA) 检测 HBV sAg 水平来确定核酸酶的效力。

整合目标序列的编辑是通过分析来自 HepG2 衍生细胞系的插入缺失和 HBsAg 减少来进行的，该细胞系包含 1 个部分 HBV 基因组的整合并产生 HBsAg。为了在体内测试我们的基因编辑方法，研究人员还利用了一个 AAV 模型，其中游离型 AAV 作为 cccDNA 的替代物，并通过含有 HBV-POL 核酸酶 mRNA 的脂质纳米粒子 (LNP) 系统地递送我们的核酸酶。研究人员已经在小鼠中评估了该模型，并将其应用于一种新型的非人类灵长类动物 (NHP) 模型。

三、研究结果

结果表明，HBV-POL 核酸酶经过五轮优化设计，产生了高度特异性和活性的靶向 HBV 的核酸酶。在转染以表达 HBV-POL 核酸酶的 HBV 感染的原代人肝细胞中，实现了cccDNA、分泌的HBV DNA和 HBsAg 的显著减少。在治疗的小鼠中使用含有 LNP 的 HBV-POL 核酸酶 mRNA，研究人员检测到 AAV 拷贝减少了 60%，高达 86%在剩余的 AAV 中插入缺失，并且在单次 LNP 给药后血清 HBsAg 持续降低 96%。

在 NHP 中，研究人员间隔约 6 周施用两次 LNP，并在每次 LNP 剂量后观察渐进式编辑，最终实现 AAV 拷贝减少 70% 和平均 34% 插入缺失。然而，尽管使用了免疫抑制方案，HBsAg 从循环中清除，阻止其用作NHP 中 HBV-POL 活性的生物标志物。

四、研究结论

综上所述，研究人员给出结论，我们开发了一种使用 ARCUS 核酸酶 HBV-POL 的基因编辑方法，该方法对 cccDNA 中的 HBV 聚合酶基因具有高靶向活性和特异性，并显示出在 HBV 感染的 PHH 中体外编辑和降解 cccDNA 的能力。此外，在小鼠和 NHP 中由治疗相关的 LNP 递送的 HBV-POL 核酸酶可有效切割和降解游离型AAV，用作 HBV cccDNA 的替代物。总之，这些数据支持用于消除 cccDNA 和潜在治愈 HBV 感染的基因编辑方法。

小番健康结语：PBGENE-HBV，是一款由临床阶段生物公司（Precision BioSciences）基于ARCUS平台开发的基因编辑在研乙肝新药，在HEP DART 2021大会上，研究人员带了以上关于该候选药物的完整临床前数据。科学家对该候选药物的临床前进展评价，将在下一篇继续介绍。

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