糖尿病肾病(diabetic nephropathy, DN)是糖尿病(diabetes mellitus)的一种进展性微血管并发症，可累及肾小球、肾小管、肾血管及肾间质，并最终损害肾功能导致终末期肾脏病(end-stage renal disease, ESRD)和死亡。新近的数据表明，我国DN患者达2 430万；因DM引起的慢性肾脏病(chronic kidney disease, CKD)较肾小球肾炎引起的CKD更常见[1]。目前DN的标准治疗手段包括严格控制血压及血糖，然而这些治疗方法并不能有效延缓DN进展。随着对DN发生发展过程中分子机制的认识，近年来涌现出一系列治疗DN的新药物，然而其中仅有一小部分在临床试验中被证明有效。本文综述了近年来DN治疗方面循证医学研究新进展。

1 降糖药物的肾脏保护作用

某些降糖药物除了降低血糖之外还表现出独立的肾脏保护作用。例如：过氧化物酶体增殖物激活受体-γ(PPAR-γ)抑制剂，也就是噻唑烷二酮类，在糖尿病实验动物模型中有直接的肾脏保护作用[2]。然而来自临床研究的结果各异，有一些鼓舞性的结果，如降低蛋白尿[3-4]，也有一些研究发现其并无意义的效果[5]。吡格列酮对大血管事件的前瞻性临床研究(PROactive)研究纳入了5 238例伴有大血管并发症的糖尿病患者，后分析发现吡格列酮甚至会大幅度降低估算的肾小球滤过率(eGFR)[6]。对15个噻唑烷二酮类临床研究(10个吡格列酮，5个罗格列酮)的Meta分析发现，纳入的2 860例患者确实出现尿白蛋白的显著下降[7]。除了这些替代终点事件，目前尚没有数据支持噻唑烷二酮类可以改善肾脏预后的硬终点，而且这类药物的安全性问题也被提出来，包括增加心血管风险[8-9]及肿瘤风险[10-11]。从目前的证据来看，噻唑烷二酮类不太可能成为DN治疗的主要药物。胰高血糖素样肽1是一种肠降血糖素，可以促进胰岛素分泌而抑制胰高血糖素释放，当食物消化时其由肠道产生并被二肽基肽酶(dipeptidyl peptidase-4，DPP-4)降解[12]。一种以抑制DPP-4发挥作用的降糖药已经出现在糖尿病治疗中，而且在实验动物模型中显示其可能具有肾脏保护作用[13-14]。然而目前仅有少量的临床研究数据。在一个小型的、非对照研究中，6个月的西他列汀[15]或12周的阿格列汀治疗[16]可以降低2型糖尿病患者的尿白蛋白。这些结果必须被谨慎解读，因为该研究的样本量小而且治疗提示糖化血红蛋白(HbA1C)被适当地降低了。因此，很难判断该类药物是否是通过改善血糖而减少尿白蛋白。然而，4个Ⅲ期临床试验结果表明在肾素-血管紧张素系统(RAS)抑制的基础上给予利拉利汀治疗24周后可以显著降低尿白蛋白而不依赖于HbA1C[17]。DPP-4抑制剂耐受性好、低血糖风险小[18-19]，因此肠-肾轴可能是未来治疗的靶点[20]，而且目前也的确有很多正在进行的临床试验旨在探讨肠降糖素在延缓DN进展中的作用。

2 甲基多巴索隆

基于氧化应激和炎症在DN发生、发展中的作用，具有抗氧化作用的炎症调节剂甲基多巴索隆(bardoxolone methyl, BARD)被开发出来用于DN治疗[21]。BARD对2型糖尿病患者肾功能影响的研究(BEAM)研究随机纳入了227例2型糖尿病患者，eGFR 20.0～45.0 mL/(min·1.73 m2)，给予不同剂量的BARD(25、75、150 mg/d)或安慰剂治疗52周。结果表明与安慰剂组比较所有剂量的BARD均可以显著增加eGFR[22]。然而，后续的BARD对2型糖尿病肾病患者的再评价研究(BEACON)研究却由于安全性问题而提前终止了。该研究纳入了2 185例2型糖尿病患者，eGFR 15.0～30.0 mL/(min·1.73 m2)。尽管eGFR在中位9个月的随访节点有所增加，然而BARD对复合终点(ESRD或心血管死亡)的发生却没有益处，而且BARD增加了心血管事件风险，增加了血压及尿白蛋白[23]。基于这些数据，对这类药物在DN中的进一步研究可能会暂时搁浅。

3 维生素D受体激活剂

维生素D受体(vitamin D receptor, VDR)激活剂在DN动物模型中表现出了抗炎及抗蛋白尿的效果[24-25]。选择性VDR激活剂对2型糖尿病患者白蛋白尿影响的研究(VITAL)的Ⅲ期临床试验发现，2 μg/d帕立骨化醇治疗可以降低DN患者尿白蛋白[26]。然而，42%的患者由于耐受性不好需要减少帕立骨化醇的剂量，而且其治疗费用高。因此VDR激活剂延缓DN进展的确凿证据还需要等待。

4 钠-葡萄糖共转运体2抑制剂

经肾小球滤过的葡萄糖90%在近曲小管通过钠-葡萄糖共转运体2(sodium-glucose co-transporter 2, SGLT-2)重吸收，因此选择性抑制SGLT-2可以阻断肾小球滤过的葡萄糖在近曲小管的重吸收。除了加强尿葡萄糖排泄，辅助血糖控制，SGLT-2抑制剂似乎也有肾保护作用[27-29]。体外研究表明人近端肾小管上皮细胞高糖刺激条件下，使用SGLT-2抑制剂可以减轻高糖引起的炎症及纤维化反应[30]。动物模型研究发现，SGLT-2抑制剂可以减轻DN的特征性改变[31-33]。坎格列净与磺脲类临床疗效与分析研究(CANTATA-SU)是一个大型的Ⅲ期、随机、双盲、非劣效性试验，纳入了1 450例2型糖尿病服用二甲双胍血糖控制不理想的患者，比较坎格列净与格列美脲的疗效[34]。结果表明，坎格列净组患者eGFR在开始阶段是下降的，从第12～52周eGFR逐渐稳定，而格列美脲组患者GFR呈进展性下降。对4个随机、安慰剂对照的Ⅲ期临床试验的数据分析表明，对2型糖尿病伴有3期CKD的患者，坎格列净可以减少HbA1C、体重及血压，而对eGFR无改善[35]。这类药物的主要缺点是容易导致轻到中度的泌尿系感染，但易于控制[36-39]。新近发表的依帕列净对2型糖尿病患者心血管预后研究(EMPA-REG OUTCOME)表明，依帕列净可以显著减少2型糖尿病患者新发肾脏病或延缓肾脏病进展，肾脏终点为肌酐翻倍、开始肾脏替代治疗及因肾脏病死亡[40]。

上一篇：王逸平：为做新药“再战一回”
下一篇：没有了