引 言

诺氟沙星的问世是喹诺酮类抗菌药的重要进展。诺氟沙星是一种抗菌谱广、抗菌活性强的合成抗菌药物［1-3］，由于其作用机制不同于其他抗生素，故与其他药物间无交叉耐药现象。但是，因诺氟沙星存在生物利用度小、血药浓度较低（诺氟沙星口服400mg，生物利用度为35%～45%）［4］、引起体内Ca2＋、Mg2＋、Fe2＋等金属离子流失的缺点而影响其体内疗效。因此，改善其药代动力学性质、提高血药浓度、增强其体内抗菌活性是当前该药研究的重点。为此，我们依据喹诺酮类抗菌药的构效关系，对诺氟沙星的几种（类）衍生物形成的可行性作了较全面的理论分析，为下一步衍生物的合成奠定坚实的理论基础。

1 构效关系［5］

诺氟沙星构效关系见图1。

2 诺氟沙星衍生物合成可行性分析

2.1 5—NH2取代衍生物

图1 诺氟沙星构效关系

据构效关系，诺氟沙星5位引入氨基，抗革兰氏阴性菌活性增加。因此，设计合成5—氨基衍生物。合成的方法为芳环上的硝化还原引入氨基。苯环上的π电子为芳香取代反应供给电子，很多亲电试剂E＋能与之反应。芳环的π体系也在反应中以中间体或过渡态的形式出现，有时是一种π络合物，但它很快转变成σ络合物，后者以环上的某1个碳与亲电试剂结合，这个碳也就是取代反应发生的位置。σ和π络合物的形成和解体是可逆的，反应从络合物上减退后才得到稳定的芳香体系。究竟减退的是H还是E，要看哪一个易于被排除。σ络合物是反应活性和定位的关键。

硝化反应作为不可逆亲电取代反应的代表，机理已经证明，亲电试剂是硝基正离子N。从硝酸离解出N是决定性的步骤［6］，见反应式（1）。

在喹啉环上，2位受相邻的吸电子的羧基、氮原子的影响，电子云密度大大降低，亲核性也大大降低，同时也受到羧基和乙基空间效应的影响，使得N很难对喹啉环2位作亲电进攻；8位受到相邻杂环以及哌嗪环的空间效应和电效应的影响，使得N对8位亲电进攻的可能性减弱；酸性条件下的硝化反应，N→N＋亲电性增强，且和5位相邻的氟原子为邻对位定位基，5位比8位的空间位阻小、硝化活性高。因此，直接在喹啉环5位引入氨基是可行的。但5位相邻的氟原子本身又是一个强的吸电子基团，使得5位的硝化存在一定困难。因此，设计在喹啉环环合前引入氨基为我们下一步研究的课题。

2.2 8位引入—Cl和—OCH3

据构效关系，8位引入氯原子、甲氧基可降低最效抑菌浓度。因此，设计合成8—氯、8—甲氧基衍生物。由于亲电试剂对喹啉环作亲电进攻优先进攻5位，因此需要对5位保护后再脱保护。我们以据2.1理论合成的5—氨基衍生物为前体，对8位进行取代，而后再脱除5位氨基。

2.2.1 8 位引入—Cl

用卤化剂NCS对喹啉环作亲电进攻，卤化剂提供的Cl＋对喹啉环8位进行亲电进攻。而后，脱除氨基。

2.2.2 8 位引入—OCH3

以2.1合成的5—氨基衍生物为前体，对8位进行磺酰化、碱熔，得到酚钠。而后，再用 Me2SO4甲基化即可，见反应式（2）。最后，脱除氨基。

2.3 在N—4’位上引入脂溶性基团

诺氟沙星在体内比较稳定，很少被代谢，影响其抗菌活性的主要因素是口服吸收度，而解决这一问题的关键是适当提高其脂溶性。研究表明，7位取代基对抗菌活性有很大影响，且与药物对细菌细胞膜的渗透能力及对DNA的亲和能力有关［7］。根据前药原理，适当提高其脂溶性，以改善药物的药代动力学性质，在诺氟沙星7位的哌嗪环上引入脂溶性基团，并将抗菌机制不同于喹诺酮类、价格低廉的药物或药物中间体引入喹诺酮的哌嗪环上，有可能赋予诺氟沙星某些新的性质，期望得到抗菌谱更广、抗菌作用更强、毒副作用更小的药物。为此，设计出以下诺氟沙星N—4’位上引入脂溶性基团的衍生物。反应机理均为脂溶性的亲电基团对哌嗪环作亲电进攻，形成N—4’衍生物。

2.3.1 N—4’位上引入对氨基苯磺酰基

N—4’位上引入对氨基苯磺酰基后，形成对氨基苯磺酰胺的结构，该结构为磺胺类抗菌药的抗菌活性的药效团，以期改善诺氟沙星的抗菌活性。同时，考察其药代动力学性质、活性，寻找性质更优良的新药。见反应式（3）。

2.3.2 N—4’位上引入甲硝唑

甲硝唑为价格低廉的抗菌药，引入到哌嗪环上，有可能改善诺氟沙星的性质。见反应式（4）。

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