药物研发在近几十年来虽然取得了许多技术进步，但是其研发过程依然缓慢、昂贵且风险高。从一个小分子筛选到成为候选药物通常需要4～5年时间，耗费成本14百万至25百万美元，损失率约50%或更高[1]。最近估算结果显示，从候选药物到推出商业化产品，损失率高达97%，药物开发的总成本(包括损失成本和资本成本)超过26亿美元[2]。生物靶标的选择是损失的关键来源。因此，全世界新药研发中心在转化科学方面进行了大量投资，以便更有效地验证生物靶点在人类疾病中的作用，并确定用于评估潜在药物的最合适的患者群体。为了寻找有效的治疗方法，新的药物研发模式已被成功地开发出来，最著名的是基于抗体的疗法。然而，一些具有强大生物学基础的靶点，包括各种转录因子和细胞内蛋白-蛋白相互作用，无论对目前的小分子药物发现技术还是大分子方法都是非常具有挑战性的。因此，建立一套高效低耗的药物研发模式迫在眉睫。

天然产物和中药是新药发现的重要来源，国家对中医药的研究投入逐渐增加，屠呦呦获得诺贝尔奖更表明了中医药对维护人类健康的深刻意义，国际医学界对中国医学研究的关注也更加深切，中药领域正在实现从跟跑、并跑、到领跑的跨越，发现创新药物有很大的潜力。因此，构建具有中国特色、时代特色的新药发现技术体系，结合中医药配伍理论，通过应用高内涵分析技术(HCA)、网络药理学、基因组学、功能基因组学等新方法、新技术进行新药多靶点筛选，发现并优化先导化合物作为候选药物，对现代新药研发创制和中医药国际化有重要意义。

“配伍-拼合”理论系指将中药复方的配伍原则和化药设计中的结构拼合原理相结合，从临床有效的经典药对中选择有效成分进行拼合，有机组合不同的药物单元，以达到增效、减毒的目的，进而发现可开发为临床新药的先导化合物[3]。我们以“配伍-拼合”理论为指导，长期致力于中药先导化合物的发现与开发研究，以临床经典方药中有效成分为先导，结合现代药物评价手段，筛选出多个高效、低毒、靶向中药先导化合物[4-10]。基于此，雷海民教授提出基于“配伍-拼合”理论的中药新药发现模式，将中医传统用药思想、现代药物设计的拼合原理及现代药物发现的其他相关方法应用到中药创新药物设计中，以期获得符合中药作用特点(多成分、多靶点、多途径)的先导化合物，以期为现代新药研发创制提供新的思路。

1现状与问题

1.1 药物研发模式亟待创新 经典的药物研发流程在概念上可以分为两部分[1]。第一个组成部分是药物发现，通过初始筛选实现——通常是一种高通量的体外试验，可筛选多达106种化合物，设置和分析这样的筛选工作通常需要1年时间。第二部分是通过设计-制造-测试-分析循环(DMTA循环)确定候选药物。除了预期的生物活性之外，这种优化还必须考虑对候选药物至关重要的其他特性，包括药代动力学和安全性。大型制药公司的化学团队通常可以在1～2个先导序列上并行执行DMTA循环，每次循环需要4～6周。近年来药物研发基本策略的进展主要集中在初始筛选部分，使第一部分的药物发现并不完全依赖于大规模筛选(尽可能规避损失成本)，探索更高效低耗的药物发现思路与新方法[11]。高通量的化学实验和分析工具的发展，使得在1 d内进行超过1 500次的微克级同步实验成为可能，能够快速识别合适的反应条件，探索化学空间，加速药物发现[12]。然而，预测化学合成领域仍处于起步阶段，通过机器学习过程构建预测算法的技术仍需在未来几年进一步提高[13]，并且，上述这种主流的药物发现模式局限于多学科交叉背景的专业人才和科研平台，难以被广泛应用[14]。

1.2 亟需构建具有中国特色的新药发现研究模式 尽管我国的新药研究领域近年来有了长足的进步，从“仿制”阶段转向“仿创”阶段，然而，在研发思路、生物学技术等方面与西方国家仍存在较大差距[14]。我国从20世纪80年代开始，全国科研单位相继开展了基于动物模型的药物筛选工作，但是尚未形成规模化[15-17]。直到1996年，中国医学科学院药物研究所引进了国内第一台Biomek2000型实验室自动化工作站，标志着全国性的大规模药物筛选拉开序幕[18]。目前，我国各大科研机构引进以高通量药物筛选模式为主的相关新理论、新方法、新技术来发展我国的新药研发，缺乏源头创新[19-20]。

中医药学具有数千年的临床应用基础，其整体观、辨证论治思想、组方配伍理论与当今现代医学对诊治疾病的认识趋势一致，为我们提供了一个巨大的天然产物资源库，减少筛选的盲目性[21]。我国的药物筛选工作应该充分利用我国丰富的中医药临床经验、独特的理论和中药资源，借鉴国际先进的科学技术，开展高水平的符合国情的药物筛选工作，为推动中医药国际化作出贡献[21-24]。日前，我国已把新药研究列入国家发展战略的重大专项，建立一套高效低耗的药物研发模式迫在眉睫。见图1。

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