上万次实验失败，换来一到两种可能有价值的研究药物，这也是在药研圈中十分普遍的现象。新药研发失败率高，主要原因是它属于从无到有的过程，是创造，而并非仿制。以往，科学家基于RNAi疗法最早应用于临床研究的是箭头制药公司（Arrowhead Pharmaceutical）的ARC-520。

乙肝已终止新药ARC-520，今年再登自然，浅谈RNAi机制

值得一提的是，箭头制药公司从2011年开始研发这种RNAi治疗剂，ARC-520也是全球首个治疗慢性乙肝感染的RNAi治疗剂。在反复失败中总结经验，是科研真谛！ARC-520，虽然这种研究药物因在动物毒理学研究中，因发现了EX1赋形剂而终止了临床开发，但该研究药物在以往药物设计和数据表现方向，实则可圈可点的。

在深入介绍RNAi治疗剂ARC-520之前，小番健康先带读者了解一些基础知识。乙肝病毒聚合酶，它是一个比较容易出错的逆转录酶，虽然保持HBV适应性的突变受到紧凑的3.2kb基因组的约束以及阅读框重叠，但是，却可以在NCBI GenBank数据库中基因组每个位置寻找到其变异。所以，循着这个方向，siRNA选择的第一个步骤就是通过计算分析，以鉴定高度保守序列。

箭头制药公司科研人员，利用了计算机分析并鉴定在每种HBV基因型中至少90%相同的17个核苷酸序列的片段。其中，19个碱基对siRNA的第一个和最后一个位置，不被认为是靶序列选择的必需条件。因此，所分析的序列是反义链位置2-18。保守序列倾向于在HBV基因组内重叠阅读框的区域中。利用化学修饰的碱基合成保守的siRNA序列，这么做的目的是，避免触发脱靶先天免疫反应，并进行了体外活性研究。

一种已终止研发药物，为何再次让科研人员应用于数学模型？

2021年1月，弗吉尼亚理工学院(Virginia Tech)数学系、美国芝加哥洛约拉大学斯特里奇医学院研究人员在nature 《自然》杂志上，发表了关于了解基于RNAi的疗法对HBeAg阳性的慢性乙肝感染的抗病毒作用。其中主要使用的研究药物，即已终止研发的ARC-520。虽然，ARC-520因与传递有关的毒性而被终止，但在这份登陆并发表在nature的研究人员描述，从总体结果表明，基于RNAi疗法是有可能降低乙肝表面抗原（HBsAg）水平，并诱导功能性治愈的。

值得注意的是，该研究人员还描述了，ARC-520可实现上述结果与患者的乙肝e抗原（HBeAg）状态无关。在这项研究中，研究人员开发了一套数学模型，以重现来自Heparc-2001研究的5名e抗原阳性患者中，单次服用ARC-520后，观察到的HBVDNA、HBsAg和HBeAg动力学。结果表明，时间依赖性单剂量ARC-520，阻断HBsAg和HBeAg的有效性在第1天左右超过96％，并在1-4个月内逐渐消失至50％。

本研究人员的结论是，这套多室药代动力学-超声动力学模型框架，可以帮助评估正用于针对全球慢性乙肝病毒感染的RNAi药物开发。通过这份今年初，发表在自然杂志的数学模型所使用的研究药物，即已终止开发的全球首个RNAi治疗剂，也可以看出，RNAi依然是将来可能实现乙肝功能性治愈的主要研究方向。小番健康认为，这主要与RNAi自身机制有直接相关。

RNAi，可以减少大量乙肝表面抗原水平和其他HBV蛋白。这种方法利用的是一种催化机制，内源性RNA诱导的沉默复合物利用小干扰RNA（siRNA）或合成的等价物，以介导靶标的切割与siRNA互补的RNA。因此，这样就能够减少靶RNA和将要翻译的蛋白质。提醒一下，RNAi治疗剂ARC-520再次被科研人员建模，并不代表该研究药物重启临床开发，重点是其前期所带来的开发价值和失败经验，为后来者如，AB-729、RG6346、VIR-2218、JNJ-3989等RNAi研究药物带来经验借鉴。

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