TherVacB 是一种正在开发的治疗性乙型肝炎疫苗，目前正在由慕尼黑工业大学病毒学研究所和德国感染研究所 (DZIF) 进行临床前开发。德国研究人员在 Vaccines 介绍了 TherVacB 的临床前研究进展（见下图：源疫苗）。

正在开发的新型乙肝药物 TherVacB，临床前数据, 支持在阴性 e 抗原的临床研究中

在这项研究中，在没有分泌 HBeAg 的情况下，治疗性疫苗接种与 HBeAg(+) HBV 感染一样有效。使用TherVacB接种乙肝e抗原阴性小鼠可诱导强烈的HBV特异性抗体和CD8+T细胞反应，与e抗原阳性小鼠模型中的反应相当，ALT活性为一过性中度升高.高后导致肝内乙肝表面抗原和HBV DNA丢失，说明正在研发的治疗性疫苗TherVacB对肝损伤非常有限。

有趣的是，在 e 抗原阴性小鼠模型中，观察到的 T 细胞功能似乎有所改善，因为与 e 抗原阳性感染小鼠相比，更高的 IFNγ 表达伴随着肝 HBV 低 PD -1 在特定 CD8+ T 细胞中的表达水平。重要的是，缺乏 HBeAg 不会导致颗粒酶 B 表达增加，这可能是由于病毒特异性 CD8+ T 细胞的细胞毒性增加所致。这表明 TherVacB 可以在 e 抗原阳性和阴性 HBV 感染模型中诱导强烈的 HBV 特异性 CD8+T 细胞反应，从而显着消除受感染的肝细胞。

接种 TherVacB 后，效应子 HBV 特异性触发了CD8+ T 细胞反应在 e 抗原阴性和阳性小鼠中同样强烈，并导致肝脏中这些细胞的数量相当。在活跃表达 e 抗原的小鼠和缺乏 e 抗原的小鼠之间观察到肝脏中 HBV 特异性细胞的功能和表型的差异。独立于 e 抗原状态，TherVacB 主要诱导核心特异性 CD8+ T 细胞反应，这可能是负责消除乙型肝炎病毒的主要参与者。核心特异性 CD8+ T 细胞反应已被证明与慢性乙型肝炎患者的 HBV 控制有关，这一观点得到支持。

通过治疗性疫苗接种，触发的HBV特异性适应性免疫反应可以实现病毒复制的持续控制和HBV的治愈，这代表了慢性乙型肝炎的新治疗选择。在e抗原阳性和阴性小鼠中，接种疫苗与 TherVacB 可导致类似的特异性抗体反应、乙肝表面抗原血清转化和诱导特异性 CD8+ T 细胞反应，这表明 e 抗原表达不影响外周 HBV 特异性免疫耐受我们的模型。

但是，e抗原的表达会影响特异性HBV 在肝脏中的性 CD8+ T 细胞功能，这表明 e 抗原的缺失可能会提高疫苗引发的肝脏 CD8+ T 细胞的非溶细胞活性。综上所述，德国慕尼黑工业大学病毒学研究所发表的治疗性乙型肝炎疫苗 TherVacB 的临床前研究得出结论：一方面，完全免疫的感染了 HBV HBeAg(-) 链的小鼠不会诱导自发性 T 细胞反应。从而消除病毒或引起肝损伤；

另一方面，在e抗原阴性乙型肝炎感染小鼠模型中，接种TherVacB是安全有效的，可以诱导强B和T 细胞反应，甚至可能 这导致比 e 抗原阳性携带者更好的 T 细胞功能。该临床前研究数据支持使用治疗性乙肝疫苗TherVacB在乙肝e抗原阴性的慢性乙肝患者中开展临床研究！

小凡健康结论：治疗性乙肝疫苗接种后触发反应目前被科学界认为是慢性乙型肝炎领域有前景的新选择，但尚不清楚e抗原的丢失是否会影响其疗效或耐受性。因此，德国慕尼黑工业大学病毒学研究所的研究人员进行了这项研究以证实这一观点。

研究人员生成了腺相关病毒（AAV）载体，携带1.3倍超长HBV基因组，前核心区具有典型的终止密码子突变，启动HBeAg(-)HBV在小鼠肝脏中繁殖。受感染小鼠的 C57BL/6 模型建立了持续的 HBeAg(-) HBV 复制，而没有任何可检测到的抗 HBV 免疫或肝损伤。使用 TherVacB 对携带乙型肝炎病毒的小鼠进行免疫。 TherVacB 是一种临床前治疗性乙型肝炎疫苗，使用微粒 HBV S 和核心蛋白进行初始接种，并使用改良的安卡拉牛痘（MVA）进行强化接种。

临床前研究表明，在乙肝e抗原阳性和阴性携带HBV的小鼠模型中，TherVacB都能有效诱导HBV特异性抗体免疫反应和乙肝表面抗原的消失，但作用很小发生肝损害。在 e 抗原阴性乙型肝炎感染小鼠中，TherVacB 诱导的肝脏中 HBV 特异性 CD8+ T 细胞表达更多的 IFNγ，但显示出相似的细胞溶解活性。这表明 e 抗原的缺失通过增强非细胞溶解效应子功能提高了治疗性疫苗接种的性能。

TherVacB 的临床前研究进展已于 2021 年 7 月 31 日由慕尼黑工业大学病毒学研究所和德国感染研究中心 (DZIF) 的研究人员发表在 Vaccines 上。

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